Böbrek Hastalıkları

KRONİK BÖBREK YETERSİZLİĞİ

NEFROTİK SENDROM

ÇOCUKLARDA NEFROTİK SENDROM

Nefrotik sendrom, yaygın ödem, yoğun proteinüri ve hipoalbuminemi ile karakterize bir sendromdur.

Nefrotik sendrom, çocukluk yaş grubunda etyolojisi ve patogenezi tam anlamı ile bilinmeyen (idyopatik) ve yalnız böbrekteki bozukluklarla (primer) karakterize bir antitedir. İdiopatik nefrotik sendromun yanında, nedeni,etyopatogenezi belirlenmiş ve sekonder nefrotik sendrom olarak gruplandırdığımız (sistemik lupus eritematosus, amiloidoz, enfeksiyonlara, diyabete,toksinlere,malin hastalıklara,vaskülitlere,kollagen doku hastalıklarına sekonder, gibi) grup ise çocuklarda daha nadir gözlenir.

Hayatın ilk 3 ayı içinde ortaya çıkan ve konjenital nefrotik sendrom denilen formu ise daha da nadirdir.

İdiopatik nefrotik sendromun görülme sıklığı coğrafi bölgelerle ve ırk ile farklılık göstermektedir. İngiltere’de 15 yaşın altındaki her 100 000 çocukta görülme sıklığı 2-4, A.B.D.de 2-2.7/100 000 çocuk düzeyindedir, Asyalı çocuklarda daha yüksek oranda görülmekte olup; 9-16/100 000 çocuk sıklığındadır. Erkek çocuklarda kızlara göre yaklaşık iki kat fazla, bazı serilerde ise benzer oranda görülmektedir. Sıklıkla 2-6 yaşları arasında (ortalama 3 yaş) başlar. Hasta çocukların % 2-8 kadarında aile bireylerinde, en sık da kardeşlerde nefrotik sendrom öyküsü vardır.

Hastalığın HLA-DR7 , HLA-B8 doku grupları ile ilişkisi gösterilmiştir. Atopisi olan çocuklarda HLA-B12 doku grubu birlikteliği olduğunda nefrotik sendrom riskinin 13 kat arttığı bildirilmiştir.

İdiyopatik nefrotik sendrom tanımı gereği birincil (primer) bir hastalık olmakla birlikte, birçok olguda hastalığın ortaya çıkması veya tekrarların oluşması bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya bir allerjene maruziyetten sonra olmaktadır. %30 kadar hastada allerji ilişkisi saptanmıştır. Aşırı inek sütü tüketimi, canlı aşılar ile aşılama, arı sokması, polen-toz allerjileri kaydedilmiştir.

İdiopatik nefrotik sendromlu hastalar, klinisyenler için daha yararlı olan ve steroide verdiği cevaba göre yapılan bir sınıflandırma ile:

1-Steroide hassas nefrotik sendrom,

2-Steroide dirençli nefrotik sendrom olarak iki gruba ayrılarak tartışılmakta ve izlenmektedir.

Daha önceki yıllarda ise böbrek biyopsisinde görülen bulgulara göre: Minimal hastalık, Fokal segmental glomeruloskleroz ve Diffüz mezangial proliferasyon gibi histopatolojik tanılara göre ayırdedilmekte idi.

Steroide hassas nefrotik sendrom grubu çoğunlukla minimal lezyon hastalığını kapsamakta-dır. Minimal lezyon hastalığı olarak isimlendirilmesi, histopatolojik incelemede ışık mikros-kobisinde normal bulguların veya minimal derecede değişikliklerin saptanması, immün-floresan çalışma ile immunglobulin veya kompleman depolanması olmaması nedeni iledir. Elektron mikroskobik incelemede epitelyal hücrelerin ayaksı çıkıntılarında yapışıklık vardır. Çocukluk çağındaki nefrotik sendromların önceki raporlarda % 80 kadarını minimal lezyon hastalığı oluştururken, yeni bilgiler fokal skleroz oranının giderek arttığı doğrultusundadır.

Steroide dirençli nefrotik sendrom , heterojen bir hasta grubunu içermektedir. Bu gruptaki diffüz mezengiyal proliferasyon veya fokal segmental glomeruloskleroz oranları daha yüksek olmakla birlikte; minimal lezyon bulguları olan bazı hastalar steroide direnç göstermekte, aksine diğer histopatolojik bulguları gösteren hastalar ( % 10-15 oranında) başlangıçta steroide iyi yanıt verebilmektedir.

 

Klinik Bulgular

Nefrotik sendrom yaygın ödem, yoğun proteinüri ve hipoalbuminemi ile karakterize bir sendromdur. Ödem sıvı birikiminin vücut ağırlığının %3-5’ini geçtiğinde farkedilebilir. İlk olarak göz kapaklarında şişlik şeklindedir. Yerçekimine bağlı olarak gün içinde yer değiştirir.

Ödem periorbital bölgeden başlayıp, ekstremitelere, presakral bölgeye yayılır. Asit, plevral, skrotal-labial sıvı toplanması (anazarka) şeklinde ağırlaşabilir.

Kan basıncı sıklıkla normal sınırlardadır, ancak %5- 15 olguda yüksek bulunmaktadır. Kalıcı ve belirgin hipertansiyon minimal lezyon hastalığında beklenmeyen bir bulgudur.

Şiddetli ödem durumlarında (iyi tedavi edilmeyen hastalar) hipovolemi-kollaps gibi komplikasyonlar, asitin basıncına bağlı olarak dispne, umblikal, inguinal, skrotal, labial herniler ortaya çıkabilir. Enfeksiyonlara eğilimin artası nedeni ile pnomokok peritoniti, H.İnfluenza enfeksiyonu, stafilokokal selülit gibi enfeksiyonlar; trombo-embolik olaylara yatkınlık nedeni ile pulmoner, serebral, mezenterik, renal ve periferik damarlarda trombus ve emboliler dikkatle irdelenmelidir.

Hastalarda karın ağrısı hızla oluşan asite, şiddetli hipovolemiye, peritonite, pankreatite, tromboza, steroide ikincil gastrite bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Laboratuar Bulguları

Proteinüri - Sabah idrarında protein/kreatinin oranının >2.0, veya albumin/kreatinin oranının >200mg/mmol, veya saatlik toplanan idrarda proteinin >40mg/M2/saat veya 24 saatlik toplanan idrar proteininin >1000mg/M2/gün olması; yoğun-masif proteinüri kriteri olarak kabul edilir ve nefrotik sendrom tanısı için bunun gösterilmesi esastır. İdrar çubuğu (stick) ile bakılan ve (+) ile belirtilen miktarları tanı kriteri olarak kullanılmaz.Başlangıçta ve hastanın izleminde proteinüri derecesine aynı parametre ile bakmaya özen gösterilmelidir.
ANCAK: Relaps tanısında saatlik veya 24 saatlik idrar toplamaya gerek yoktur; çubuk yöntemi yeterlidir!

İdrarla kaybedilen proteinin % 80’i plazma albumini özelliğindedir.

Hastanın ilk başvurusunda idrar miktarı azalmıştır. İdrar mikroskobisinde hiyalen silendirler, oval yağ cisimcikleri (lipid yüklü tübülüs epitel hücreleri), değişik oranda hastada (%13-29) mikroskobik hematüri saptanır. Makroskobik hematüri çok nadirdir (%1.4); saptandığında sekonder-glomerüler patolojilerden (MPGN gibi), renal ven trombozundan şüphe edilmelidir. Ödemli dönemlerde plazma volüm kontraksiyonuna (hemokonsantrasyon) bağlı olarak hemoglobin ve hematokrit yüksek bulunur.

Serum sodyum düzeyi, total vücut sodyum miktarının artmasına rağmen düşük bulunur. Nedenleri su birikimine bağlı dilüsyon, aşırı antidiüretik hormon salgılanması ve hiperlipidemiye bağlı rölatif sodyum düşüklüğüdür.

Hipoalbuminemiye sekonder hipokalsemik düzeyler saptanabilir.

Akut atakla gelen hastalarda serum kreatinin ve kan üre nitrojen (BUN) düzeyleri geçici olarak yüksek bulunabilir.Nadiren, birlikte gelişen akut böbrek yetmezliğine de bağlı olabilir.

Total kan proteinleri 5.0 gr/Litrenin, albumin 2,5 gr/Litrenin altına düşmüştür.Alfa-2 globulinler artmış,gama globulinler azalmıştır.

Lipid fraksiyonları patolojiktir: Kolesterol, trigliserid ve lipoproteinler artmış, yüksek dansiteli lipoproteinler azalmıştır.

 

Nefrotik Sendromda Terminoloji

Remisyon: Üç gün arka-arkaya, idrarda çubuk yöntemi ile proteinin (-) veya eser bulunması, veya idrar proteininin < 4mg/m2/saat, veya protein/kreatinin oranının < 0.2 olmasıdır.

Relaps: Daha önce remisyonda olan hastanın, idrarında üç gün arka arkaya > (3+) protein çıkması veya idrar proteininin > 40mg/m2/saat veya 1gr /m2 / gün bulunması veya prot / kreatinin oranının >2.0 olmasıdır.

Sık Relaps: Başlangıçta remisyona girmiş olan hastada , ilk 6 aylık izlemde en az 2 relaps gözlenmesi; veya herhangi bir 12 aylık izlemde en az 4 relaps gözlenmesidir.

Steroid Bağımlı: Steroide önceden yanıt alınan ve proteinürisi kaybolan bir hastada, steroid dozu azaltılırken proteinürinin yeniden ortaya çıkması veya remisyona girdikten sonra steroid kesilmesini takip eden iki hafta içinde relaps gözlenmesi ve bu durumun iki kez tekrarlaması durumudur.

Steroid Dirençli: Dört haftalık düzenli ve tam doz (2mg/kg/gün, veya 60mg/m2/gün) steroid kullanımına karşın remisyona girmemesi (bazı merkezler bu süreyi 6 hafta olarak kabul etmektedir) durumudur.

Böbrek Biyopsisi: Geçmişte bazı nefroloji merkezleri nefrotik sendrom tanısı alan her hastaya biyopsi yapmayı öngörüyor idi. Bu günkü yaklaşım: hastanın başlangıç steroid tedavisine olumlu yanıt vermesi halinde biyopsi yapılmaması; hastanın % 90 olasılıkla minimal lezyon hastalığı olarak kabul edilmesi şeklindedir.

• Steroide yanıt alınmayan hastalarda
• Nefrotoksik ilaç (siklosporin A gibi) verilecek hastalarda
• İdyopatik nefrotik sendromun genel özellikleri ile bağdaşmayan bulguları olan (başlangıç yaşı <1 yıl veya > 8-10 yaş, makroskobik hematüri, idrar sedimentinde hücresel silendirlerin bulunması, kalıcı hipertansiyon, düşük kompleman düzeyi, klinik bulguların sistemik-sekonder bir hastalığı göstermesi gibi) hastalarda
• Böbrek fonksiyonlarında bozukluğun devam ettiği hastalarda biyopsi önerilir.

 

HASTA İZLEMİNDE DİKKAT EDİLECEK KONULAR

   İlk Başvuruda

• Yoğun Proteinüri kanıtlandı mı? Kantitatif idrar proteini bakıldı mı? > 40mg/M2/saat veya >1 gr / M2 /gün veya sabah ilk idrarda Protein/ Kreatinin > 2.0
• Hipoalbuminemi kaydedildi mi? < 2.5 gr/dl
• Boy ve kan basıncı (persentili ile değerlendirilmeli) dikkatle ölçülüp kaydedildi mi?
• Kan örneği alınırken DİKKAT! İyi planlanıp tek seferde gerekli testler için tek ponksiyon yapılmasına özen gösterilmeli (total protein, albumin, kreatinin, elektrolitler, Hepatit-B antijeni, hemogram, kompleman); enfeksiyon ve mikrotrombus oluşması riski azaltılmalıdır.

   İzlemde

• Vücut ağırlığı her gelişinde kaydedilmeli
• Her poliklinik kontrolünde kan basıncı kaydedilmeli
• En az yılda bir boy doğru şekilde ölçülüp kaydedilmeli (mümkün ise stadiometre ile)
• Aileye mümkün ise bir günlük tutturularak ve idrarda protein ölçümü (çubuk ile) öğretilerek kaydetmesi önerilebilir (test çubuklarının temini için aileye yol gösterilir)
• Aileye ve hastaya hastalığı açıklanarak ve gerekli aralıklar ile açıklamalar tekrarlanarak eğitim verilmeli

 

İzlemde Laboratuar İncelemeleri

İdrar mikroskobisi-Hematüri olup-olmadığı kaydedilecek, geçici olup-olmadığı izlenecek. Makroskobik hematüri mutlaka sorgulanacak ve kaydedilecek.

İzlemde kan örneği alınması-Daha önceden nefrotik sendrom tanısı almış ve relaps düşünülen bir hastada proteinüri ve ödemi var ise kan albumin düzeyine bakmak gereksizdir. Lipid, kolesterol parametreleri hiçbir kesitte yönlendirici değildir. Kan elektrolitleri ve kreatinin düzeyi endikasyonu varsa bakılmalıdır.

 

Diğer Yapılması Gerekenler

• Relaps ve Remisyon terminolojilerinin hastada tam oluştuğuna dikkat edilmesi
• Başlangıç steroid tedavisinin önerildiği şekilde (açıklamalar ve tedavi şemaları aşağıda verilmiştir) verilmesi
• Hasta ailesine steroid tedavisi ile ilgili uyarıcı bilgilerin yazılı olarak verilmesi
• Hastanın aşı kartının kontrolü ve planlanan aşılama durumu hakkındaki bilgilerin yazılı olarak verilmesi
• Uzun süre steroid kullananlarda katarakt ve kemiklerde osteoporoz gelişmesinin (DEXA) kontrolü
• Hastaya ve ailesine aydınlatıcı bilgileri içeren kitapcığın verilmesi
• Hastanın uygun zamanda en yakın çocuk nefroloji merkezi ile konsültasyonu
• Böbrek biyopsisi yapılacak ise uygun şekilde değerlendirilmesinin sağlanması (biyopsi materyeli uygun merkeze gönderilebilir)
• Steroid dışındaki alternatif ilaçların, nefrolog ile konsülte edilerek başlanması
• Steroidlerin ve diğer alternatif ilaçların kısa vadede ve uzun yıllar sonra görülecek yan etkileri her zaman göz önünde tutulmalıdır.
• Ailenin, hasta çocuğun ve sağlam kardeşlerinin psikolojik durumları daima dikkatle izlenmeli, gerektiğinde psikolojik destek sağlanmalıdır.
• Okul çocuklarında okula devamlılığına ve bu yönden kontrol tarihlerine özen gösterilmelidir
• 18 veya 21 yaşından sonra, erişkin nefrolojiye devredilecek hastalarda uygun bir geçiş dönemi sağlanmalıdır

 

Tedavi

Destekleyici Tedavi

Hastanın mobilizasyonu, küçük bebeklerde pasif ekstremite hareketleri yapılması (trombo-embolik olaylardan korunma için) önerilecek. Beslenme-Yaşına uygun miktarlarda protein ve enerji alacak.Tüm aileye yemeklere ek tuz serpmemesi ve hastaya tuzsuz ekmek temin edilmesi öğütlenecek. Antibiotikler- Çok yaygın ödemi ve asiti olan hastalara ödem düzelene kadar oral penisillin profilaksisi (2x125-250 mg) önerilebilir. Profilaksi altında iken peritonit gelişir ise Gram (-) lere dikkat edilmelidir.!

Hipovolemi önlenecek. (Hipotansiyon, soğuk ekstremiteler, dolaşım bozukluğu, kapiller dolaşım bozukluğu, santral-periferik ısı arasında aşırı fark). Hipovolemi ciddi boyutlarda olduğunda tedavi yaklaşımı:Plazma (20ml/Kg) infüzyonu. Diüretikler-Ödemli hastada tuz kısıtlanmalı, su kısıtlanmamalı (ancak aşırı su içme engellenmeli), hipovolemi ve hipotansiyon yok ise diüretik verilebilir: Furosemid (2mg/Kg/gün), Spiranolakton( 2 mg/Kg/gün/iki doza bölerek) ile kombine edilebilir. Diüretiklerin serum elektrolitlerinin ölçülemediği bir ortamda verilmesi önerilmez.

Albumin infüzyonu- Anazarka şeklinde ağır ödemi ve buna bağlı sıkıntıları olan hastalarda, ödemin kısa sürede azaltılması amacı ile albumin verilmesi önerilmektedir. Ancak etkisi geçicidir, plazma albuminini yükseltmez, verilen albumin hızla idrarla atılır ve glomerüllerde hiperfiltrasyon dediğimiz yıpranmaya neden olabilir. Verilirken, önce 0.5gr/kg doz ile başlanır,tekrarı gerekirse 1.0gr/kg doza çıkılır. 30-60 dakikalık infüzyon şeklinde, kan basıncı ve volüm yüklenmesi kontrol edilerek; ayrıca infüzyonun ortasında veya sonunda furesemid eklenerek uygulanır. Serum elektrolitlerinin kontrolü (hiponatremi, hipopotasemi riski olabilir) şarttır.

Hipertansiyon var ise- Aşırı hipovolemiye bağlı ise idrar sodyumu çok düşüktür; hipervolemiye bağlı ise venöz basınç artar: kardiomegali, akciğerde staz bulguları vardır; veya steroid yan etkisi olarak hipertansiyon gelişebilir.

Farmakolojik tedavi gerekir ise Atenolol ( 0.5-1.0 mg/Kg/tek dozda) ve/veya Nifedipin ( 0.25-2.0 mg/kg/iki dozda) tercih edilir.

 

Steroid Yan Etkileri

• Steroid yan etkileri hafife alınmamalıdır, belirli aralıklarla araştırılmalıdır.
• Hasta bu amaçla da düzenli kontrollere çağrılmalıdır
• Hipertansiyon için her kontrolde, Katarakt için altı ayda bir göz birimi kontrolleri önerilir
• Büyüme ve kemik dansimetresi (DEXA) için yılda bir kontrol önerilir.
• Büyüme duraklıyor ise :Kemik yaşı ve püberte gelişimi irdelenmelidir.

 

Bilinen yan etkileri (uygun olmayan dozlarda ve sürelerde kullanıldığında daha belirgin duruma geçer):

• Kuşingoid görünüm
• Su ve sodyum tutulması, potasyum kaybı , Hipertansiyon
• Obesite ,osteoporoz, gelişme geriliği, femur başı aseptik nekrozu
• Enfeksiyonlara eğilim
• Diş hipoplazisi, Kas atrofisi,
• Gastrit, ülser, pankreatit
• Posterior lentiküler opasite, geçici katarakt
• Hiperglisemi, hiperkalsiüri, hiperlipidemi,
• Hiperkoagülobilite
• Benin intrakranial basınç artması, papil ödemi, konvülsiyon
• Hipotalomo-adrenal aksda bozukluk
• Psikolojik değişiklikler
• Cerahi işlemlerden,anesteziden önce doz ayarlaması yapılmalı; araya giren enfeksiyonlarda profilaksi veya uygun tedavi yapılmalıdır.
•  

Enfeksiyonlar

Suçiçeği- Öz geçmişi dikkatle sorgulanmalı, suçiçeği geçirmemiş ise (olanağı varsa varicella zoster antikoru bakılarak) aşı yapılması önerilir. Yüksek doz steroid ve/veya alkilleyici ajan alıyorken su çiçekli hasta ile temas olur ise zoster immun globulini verilmelidir. Su çiçeği başlamış ise Acyclovir tedavisi verilmelidir.

Kızamıklı bir çocuk ile karşılaşır ise ticari-genel immun globulin verilir, aşı yapılmaz.

Peritonit: Relaps sırasında nedeni belli olmayan karın ağrısı olan her çocuğa parasentez yapılıp, peritonitekarte edilir. Sıvı bulanık ise gram boyaması ve kültür ile araştırılır.Yol gösterici olmazsa Gr(-) ve Gr(+) etki spektrumlu antibiyotik başlanır. Kültür sonucuna göre antibiyotik değiştirilir.

 

Aşılama

Ailelere izleyen hekimin bilgisi dışında (okulda, sağlık ocağında) çocuklarına aşı yaptırmamaları öğütlenir. Pnömokok ve suçiçeği aşıları rutin dışı aşılar olarak önerilir. Günlük başlangıç yüksek doz steroidi 7 günden daha uzun süre almışsa hiçbir aşı yapılmaz.

Ölü aşılar: Remisyonda iken verilir.

Canlı aşılar: Oral polio yerine inaktive polio aşısı verilir. Yüksek doz steroid alıyorken kardeşlerine ve yakın teması olanlara canlı polio aşısı verilmez.

Canlı aşılar: Alkilleyici ajan alıyorken verilmez. Düşük doz (<20 mg/g) ve günaşırı steroid alıyorken verilebilir. Aşı uygulamalarının pediatrik nefrolog kontrolünde yapılması önerilir.

Trombozlar: Trombozlar (Renal ven, santral sinüs, ekstremite –derin ven trombozları) hatırda tutulmalı. Pulmoner tromboemboli düşünülüyorsa hemen ve ayrıntılı inceleme ve tedavi yapılmalıdır.

Hiperlipidemi: SSNS’da antilipid tedavi ve özel bir diyet önerilmez. Steroide dirençli ve hiperlipidemisi uzun süreli olan hastalarda antilipid tedavi önerilebilir.

Prognoz: Hastalığın seyrini büyük ölçüde steroide yanıtı belirler. Minimal lezyonlu çocuklarda ve steroide iyi yanıt veren çocuklarda mortalite, steroide cevap vermeyenlere göre daha düşüktür. Başlangıçta steroide yanıt veren hastaların bir kısmı (%3-5) daha sonra dirençli hale gelebilirler. Başlangıçtan itibaren steroide yanıt vermeyen hastalarda kronik böbrek yetmezliği oluşma riski %50 civarındadır.

İdiopatik NS’lu hastaların %20-30 kadarında tek atak görülür. Hastalığın ilk altı ayında steroide verdiği cevap ve ilk 18 aydaki relaps sıklığına göre prognozu hakkında fikir sahibi olunabilir.